A OT é uma doença auto-imunitária com uma resposta de imunidade de tipo II (na classificação de Gell e Coombs), que tem a característica de ter duas fases: uma resposta de tipo celular nas suas fases iniciais, que desaparece para dar lugar a uma reacção de tipo humoral nos estádios mais avançados da doença, o que justifica que é possível não encontrar uma relação directa entre a clínica e o aumento de anticorpos doseados.
Uma hipótese patogénica actual baseia-se na actividade de linfocitos T auto-reactivos que reconhecem um antigénio comum à tiroideia e à órbita: os receptores da TSH da tiróide e de certos fibroblastos orbitários. Os linfocitos T CD4+ ao reconhecer o antigénio segregam citoquinas para amplificar a reacção imunológica activando os linfocitos T CD8+. As citoquinas estimulam os fibroblastos para libertar glucosamioglicanos (GAG) que atraem líquido para o espaço retro-orbitário produzindo edema peri-orbitário e muscular, o que origina proptose. Demonstrou-se, in vitro, que a Interleucina 6 (IL-6), que se encontra elevada no soro de doentes com doença de Graves, é capaz de aumentar a expressão de receptores de TSH nos fibroblastos pré-adipociticos, sendo este receptor o auto-antigénio responsável pelo hipertiroidismo na doença de Graves e o possível auto-antigénio comum entre a órbita e a glândula tiroideia. Esta sobre expressão do receptor de TSH ajudaria a perpetuar o mecanismo inflamatório na órbita.
A célula alvo da resposta imunitária da OT parece ser o fibroblasto pré-adipocítico, que, sob estimulação, se pode diferenciar em adipocito, o que aumenta o volume de tecido adiposo encontrado na órbita da OT. Esta célula não só tem receptores de TSH, mas também é capaz, sob estimulação, de aumentar o número desses receptores. Nos músculos óculo-motores existem estruturas análogas ao tecido conjuntivo ou septos fibrosos que suportam o tecido adiposo orbitário, esse tecido em forma de endomísio, perimísio e epimísio, parece ser o sítio responsabilizado pela fibrose e cicatrização que se dá na OT e é o causador do estrabismo restritivo. Assim, as fibras musculares estão relativamente poupadas na OT. Esta inflamação dos tecidos provoca edema, que se traduz na clínica por uma sensação de mal-estar, pressão na órbita, lacrimejo, hiperémia conjuntival. A evolução de todo este processo, se não interrompido, produz exoftalmia, fibrose, alteração da motilidade, congestão venosa, compressão do ápex, e até, neuropatia.
Na OT produz-se um aumento do volume dos músculos óculomotores, da gordura e do tecido conjuntivo. Os músculos e a gordura estão edemaciados pelo aumento da presença de glucosamioglicanos (GAG: molécula de alto peso molecular com grande poder osmótico) e da celularidade (linfocitos T CD4+, macrófagos e linfocitos B).
A produção de GAG e de colagénio está aumentada quando os fibroblastos se encontram num meio com baixa pressão de oxigénio. A expansão do tecido orbitário (que induziria a diminuição do fluxo venoso) bem como as condições inflamatórias tendem a produzir um ambiente isquémico que perpetua a inflamação. Foi sugerido que a marcada influência negativa do tabaco na OT se possa dever, entre outras aspectos, à diminuição de O2 nos tecidos orbitários de doentes com OT e fumadores. Em cultura celular de fibroblastos orbitários de doentes com OT, demonstrou-se que a nicotina e o alcatrão em combinação com o interferão gama, são capazes de aumentar a expressão de Ag de histocompatibilidade (HLA-DR) nos fibroblastos, o que permite a estas células fazer o papel de células apresentadoras de Ag, o que poderia ser um mecanismo molecular que relaciona o consumo de cigarros com uma maior gravidade dos doentes com OT.
Ao contrário de outras partes do organismo, o tecido conjuntivo da órbita tem fibroblastos derivados da crista neural (ainda não totalmente confirmado). É importante ter presente que as células derivadas da crista neural possuem a particularidade de ter um alto grau de plasticidade fenotípica. Assim, a expansão do tecido orbitário que se observa nos doentes com OT pode dever-se à diferenciação dos fibroblastos orbitários com potencial adipogénico (fibroblastos pré-adipocíticos) depois da sua exposição a um meio alterado de citoquinas e agentes inflamatórios durante a evolução da doença. Foi sugerido que a perda do potencial adipogénico com a idade, pode ser a explicação para a diferente apresentação clínica da OT em doentes jovens (com maior expansão dos tecidos) e idosos (com maior fibrose).
Que anticorpos estão implicados? os TRAb...
Para continuarmos, convém relembrar que, como doença auto-imune que é, a OT pode acompanhar-se de outras doenças de etiologia auto-imune como a Miastenia Gravis, o Vitíligo e a Diabetes, entre outras. Mas contrariamente à maioria das doenças auto-imunes, que tendem para a cronicidade e apresentar episódios frequentes e inesperados de recaídas, a maioria dos doentes com OT, tende, a estabilizar-se e a ter uma remissão espontânea da doença dentro de 18 meses do seu início.
No entanto, também é sabido que, o controle hormonal sistémico é importante para o controle da OT, pois o comportamento clínico da actividade inflamatória da órbita é particularmente sensível às mudanças dos valores séricos das hormonas tiroideias em doentes jovens, e a recorrência da doença orbitária está relacionada com o início clínico da distiroidémia, apesar de não ser a sua causa.
Em resumo, a OT é uma alteração do sistema imunitário mal conhecida, em que há um Auto-Anticorpo comum (TRAb) que estimula os receptores de TSH da tiróide e provoca um hipertiroidismo, e estimula os fibroblastos da órbita, provocando uma inflamação dos tecidos orbitários. Como consequência de um mecanismo fisiopatológico complexo, surge edema dos tecidos orbitários, afectando os tecidos conjuntivo, adiposo e muscular. Há infiltração de linfocitos T, B, macrófagos e mastócitos. Os macrófagos activados libertam GAG, favorecendo o edema, a expansão dos tecidos, com todo o quadro clínico da OT.
Pensa-se que tudo começa por uma reacção de linfocitos T contra um ou mais antigénios partilhados pela glândula tiróide e os tecidos orbitários (receptores da hormona TSH, e receptores do factor de crescimento 1 semelhante à insulina). Uma vez reconhecidos estes antigénios, desencadeiam uma complexa reacção imunitária cujo resultado traduz-se numa reacção inflamatória intensa, com marcada chamada de líquido aos tecidos (edema), e consequente protusão dos globos oculares para a frente (exoftalmia). Este aumento de volume do conteúdo orbitário é o responsável pelos sinais e sintomas que acompanham esta doença.
Se esta inflamação não é tratada a tempo, tende a tornar-se crónica, e a produzir cicatrizes nos tecidos inflamados, o que vai tornar mais complicado o tratamento.